PRACA PRZEGLĄDOWA
Postęp diagnostyki genetycznej a zagadka utraconej dziedziczności – gdzie skrywa się genetyczna przyczyna niewyjaśnionych molekularnie przypadków dziedzicznego niedosłuchu?
1
Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu, Światowe Centrum Słuchu, Zakład Genetyki, Warszawa/Kajetany
2
Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szkoła Doktorska Medycyny Translacyjnej, Warszawa
3
Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu, Światowe Centrum Słuchu, Klinika Oto-Ryno-Laryngochirurgii, Warszawa/Kajetany
A - Koncepcja i projekt badania; B - Gromadzenie i/lub zestawianie danych; C - Analiza i interpretacja danych; D - Napisanie artykułu; E - Krytyczne zrecenzowanie artykułu; F - Zatwierdzenie ostatecznej wersji artykułu;
Data nadesłania: 17-07-2025
Data ostatniej rewizji: 05-09-2025
Data akceptacji: 06-09-2025
Data publikacji online: 15-01-2026
Data publikacji: 08-01-2026
Autor do korespondencji
Monika Ołdak
Zakład Genetyki, Światowe Centrum Słuchu, Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu, ul. Mochnackiego 10, 02-042 Warszawa
Zakład Genetyki, Światowe Centrum Słuchu, Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu, ul. Mochnackiego 10, 02-042 Warszawa
Now Audiofonol 2025;14(4):9-18
SŁOWA KLUCZOWE
dziedziczny niedosłuchutracona dziedzicznośćsekwencjonowanie następnej generacjiNGSchoroby rzadkiediagnostyka genetyczna
DZIEDZINY
STRESZCZENIE
Niedosłuch (HL) może mieć zarówno podłoże genetyczne, jak i środowiskowe. Genetycznie uwarunkowany HL może występować jako cecha izolowana lub stanowić jeden z objawów zespołu genetycznie uwarunkowanego. Badania genetyczne odgrywają ważną rolę w identyfikowaniu przyczyn izolowanego i syndromicznego HL. Pomimo że z HL izolowanym powiązano ponad 150 genów oraz znanych jest ponad 400 zespołów, których charakterystycznym objawem jest HL, w wielu przypadkach nie udaje się ustalić molekularnej przyczyny HL. Zjawisko to określane jest jako utracona dziedziczność. Istnieje kilka różnych wyjaśnień nierozwiązanych genetycznie przypadków HL, które omówione zostały w poniższym artykule. W ostatnich latach znacząco wzrosły możliwości diagnostyki genetycznej pacjentów, możliwa jest jednoczesna analiza wielu genów dzięki zastosowaniu testów wysokoprzepustowych, takich jak sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). Szybki postęp technologiczny w diagnostyce genetycznej chorób rzadkich niesie za sobą ogromne wyzwania w analizie i interpretacji otrzymywanych wyników, dlatego istotną rolę odgrywają także badania funkcjonalne z użyciem modeli komórkowych i zwierzęcych, w tym myszy i dania pręgowanego (Danio rerio). Istnieje nieustanna potrzeba badań w kierunku pełnego zrozumienia mechanizmów molekularnych powstawania chorób rzadkich, w tym dziedzicznego HL, z zastosowaniem najnowszych rozwiązań bioinformatycznych wspierających precyzyjną diagnozę.
FINANSOWANIE
Niniejsze badania i artykuł nie otrzymały żadnego specjalnego grantu od agencji finansujących w sektorze publicznym, komercyjnym ani non-profit.
REFERENCJE (62)
1.
Hilgert N, Smith RJH, Van Camp G. Forty-six genes causing nonsyndromic hearing impairment: which ones should be analyzed in DNA diagnostics? Mutat Res, 2009; 681(2–3): 189–196; https://doi.org/10.1016/j.mrre....
2.
Hereditary Hearing Loss Homepage. Summary of genes identified to date: 19.02.2025. Pozyskano z: https://hereditaryhearingloss.... [dostęp: 10.07.2025].
3.
Mahboubi H, Dwabe S, Fradkin M, Kimonis V, Djalilian HR. Genetics of hearing loss: where are we standing now? Eur Arch Otorhinolaryngol, 2012; 269(7): 1733–45; https://doi.org/10.1007/s00405....
4.
Tropitzsch A, Schade-Mann T, Gamerdinger P. [Hereditary hearing loss]. HNO, 2023; 71(2): 131–142 [w jęz. niemieckim]; https://doi.org/10.1007/s00106....
5.
Kalatzis V, Petit C. The fundamental and medical impacts of recent progress in research on hereditary hearing loss. Hum Mol Genet, 1998; 7(10): 1589–97; https://doi.org/10.1093/hmg/7.....
6.
Nayak CS, Isaacson G. Worldwide distribution of Waardenburg syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol, 2003; 112(9 Pt 1): 817–20; https://doi.org/10.1177/000348....
7.
Marcus RE. Vestibular function and additional findings in Waardenburg’s syndrome. Acta Otolaryngol, 1968: Suppl 229: 1–30.
8.
Hildesheimer M, Maayan Z, Muchnik C, Rubinstein M, Goodman RM. Auditory and vestibular findings in Waardenburg’s type II syndrome. J Laryngol Otol, 1989; 103(12): 1130–3; https://doi.org/10.1017/s00222....
9.
Pingault V, Ente D, Dastot-Le Moal F, Goossens M, Marlin S, Bondurand N. Review and update of mutations causing Waardenburg syndrome. Hum Mutat, 2010; 31(4): 391–406; https://doi.org/10.1002/humu.2....
10.
Zaman A, Capper R, Baddoo W. Waardenburg syndrome: more common than you think! Clin Otolaryngol, 2015; 40(1): 44–8; https://doi.org/10.1111/coa.12....
11.
Newton VE. Clinical features of the Waardenburg syndromes. Adv Otorhinolaryngol, 2002; 61: 201–8; https://doi.org/10.1159/000066....
12.
Vernon M. Usher’s syndrome – deafness and progressive blindness. Clinical cases, prevention, theory and literature survey. J Chronic Dis, 1969; 22(3): 133–51; https://doi.org/10.1016/0021-9....
13.
Yoshimura H, Miyagawa M, Kumakawa K, Nishio SY, Usami S. Frequency of Usher syndrome type 1 in deaf children by massively parallel DNA sequencing. J Hum Genet, 2016; 61(5): 419–22; https://doi.org/10.1038/jhg.20....
14.
Fortnum HM, Summerfield AQ, Marshall DH, Davis AC, Bamford JM. Prevalence of permanent childhood hearing impairment in the United Kingdom and implications for universal neonatal hearing screening: questionnaire based ascertainment study. BMJ, 2001; 323(7312): 536–40; https://doi.org/10.1136/bmj.32....
15.
Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE. Genetic epidemiological studies of early–onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet, 1993; 46(5): 486–91; https://doi.org/10.1002/ajmg.1....
16.
Toms M, Pagarkar W, Moosajee M. Usher syndrome: clinical features, molecular genetics and advancing therapeutics. Ther Adv Ophthalmol, 2020; 12: 2515841420952194; https://doi.org/10.1177/251584....
17.
Bauwens M, De Man V, Audo I, Balikova I, Zein WM, Smirnov V i wsp. Expanding the genetic landscape of Usher syndrome type IV caused by pathogenic ARSG variants. Clin Genet, 2025; 107(1): 44–55; https://doi.org/10.1111/cge.14....
18.
Liquori A, Vache C, Baux D, Blanchet C, Hamel C, Malcolm S i wsp. Whole USH2A gene sequencing identifies several new deep intronic mutations. Hum Mutat, 2016; 37(2): 184–93; https://doi.org/10.1002/humu.2....
19.
Vache C, Besnard T, le Berre P, Garcia-Garcia G, Baux D, Larrieu Li wsp. Usher syndrome type 2 caused by activation of an USH2A pseudoexon: implications for diagnosis and therapy. Hum Mutat, 2012; 33(1): 104–8; https://doi.org/10.1002/humu.2....
20.
Reurink J, Weisschuh N, Garanto A, Dockery A, van den Born LI, Fajardy I i wsp. Whole genome sequencing for USH2A-associated disease reveals several pathogenic deep-intronic variants that are amenable to splice correction. HGG Adv, 2023; 4(2): 100181; https://doi.org/10.1016/j.xhgg....
21.
Wemeau JL, Kopp P. Pendred syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2017; 31(2): 213–224; https://doi.org/10.1016/j.beem....
22.
Koffler T, Ushakov K, Avraham KB. Genetics of Hearing Loss: Syndromic. Otolaryngol Clin North Am, 2015; 48(6): 1041–61; https://doi.org/10.1016/j.otc.....
23.
Rozenfeld J, Efrati E, Adler L, Tal O, Carrithers SL, Alper SLi wsp. Transcriptional regulation of the pendrin gene. Cell Physiol Biochem, 2011; 28(3): 385–96; https://doi.org/10.1159/000335....
24.
Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M i wsp. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet, 1997; 17(4): 411–22; https://doi.org/10.1038/ng1297....
25.
Royaux IE, Suzuki K, Mori A, Katoh R, Everett LA, Kohn LD i wsp. Pendrin, the protein encoded by the Pendred syndrome gene (PDS), is an apical porter of iodide in the thyroid and is regulated by thyroglobulin in FRTL-5 cells. Endocrinology, 2000; 141(2): 839–45; https://doi.org/10.1210/endo.1....
26.
Everett LA, Morsli H, Wu DK, Green ED. Expression pattern of the mouse ortholog of the Pendred’s syndrome gene (Pds) suggests a key role for pendrin in the inner ear. Proc Natl Acad Sci U S A, 1999; 96(17): 9727–32; https://doi.org/10.1073/pnas.9....
27.
Usami S, Abe S, Weston MD, Shinkawa H, Van Camp G, Kimberling WJ. Non–syndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct is caused by PDS mutations. Hum Genet, 1999; 104(2): 188–92; https://doi.org/10.1007/s00439....
28.
Pryor SP, Madeo AC, Reynolds JC, Sarlis NJ, Arnos KS, Nance WE i wsp. SLC26A4/PDS genotype-phenotype correlation in hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct (EVA): evidence that Pendred syndrome and non-syndromic EVA are distinct clinical and genetic entities. J Med Genet, 2005; 42(2): 159–65; https://doi.org/10.1136/jmg.20....
29.
Ito T, Choi BY, King KA, Zalewski CK, Muskett J, Chattaraj P i wsp. SLC26A4 genotypes and phenotypes associated with enlargement of the vestibular aqueduct. Cell Physiol Biochem, 2011; 28(3): 545–52; https://doi.org/10.1159/000335....
30.
Chattaraj P, Munjal T, Honda K, Rendtorff ND, Ratay JS, Muskett JA i wsp. A common SLC26A4-linked haplotype underlying non-syndromic hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct. J Med Genet, 2017; 54(10): 665–673; https://doi.org/10.1136/jmedge....
31.
Choi BY, Madeo AC, King KA, Zalewski CK, Pryor SP, Muskett JA i wsp. Segregation of enlarged vestibular aqueducts in families with non-diagnostic SLC26A4 genotypes. J Med Genet, 2009; 46(12): 856–61; https://doi.org/10.1136/jmg.20....
32.
Baldyga N, Ozieblo D, Gan N, Furmanek M, Leja ML, Skarzynski H i wsp. The genetic background of hearing loss in patients with EVA and cochlear malformation. Genes (Basel), 2023; 14(2); https://doi.org/10.3390/genes1....
33.
Del Castillo I, Morin M, Dominguez–Ruiz M, Moreno-Pelayo MA. Genetic etiology of non-syndromic hearing loss in Europe. Hum Genet, 2022; 141(3–4): 683–696; https://doi.org/10.1007/s00439....
34.
Baldyga N, Sarosiak A, Ozieblo D, Furmanek M, Szulborski K, Szaflik JP i wsp. Complex phenotypic presentation of syndromic hearing loss deciphered as three separate clinical entities: how genetic testing guides final diagnosis. Audiol Neurootol, 2021; 26(4): 226–235; https://doi.org/10.1159/000510....
35.
Bowl MR, Brown SDM. Genetic landscape of auditory dysfunction. Hum Mol Genet, 2018; 27(R2): R130–R135; https://doi.org/10.1093/hmg/dd....
36.
Bowl MR, Simon MM, Ingham NJ, Greenaway S, Santos L, Cater H i wsp. A large scale hearing loss screen reveals an extensive unexplored genetic landscape for auditory dysfunction. Nat Commun, 2017; 8(1): 886; https://doi.org/10.1038/s41467....
37.
de Angelis MH, Nicholson G, Selloum M, White J, Morgan H, Ramirez–Solis R i wsp. Analysis of mammalian gene function through broad–based phenotypic screens across a consortium of mouse clinics. Nat Genet, 2015; 47(9): 969–978; https://doi.org/10.1038/ng.336....
38.
Ingham NJ, Pearson SA, Vancollie VE, Rook V, Lewis MA, Chen J i wsp. Mouse screen reveals multiple new genes underlying mouse and human hearing loss. PLoS Biol, 2019; 17(4): e3000194; https://doi.org/10.1371/journa....
39.
International Knockout Mouse Consortium (IKMC). Pozyskano z: https://www.mousephenotype.org... [dostęp: 10.07.2025].
40.
International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC) Pozyskano z: https://www.mousephenotype.org... [dostęp: 10.07.2025].
41.
Varshney GK, Sood R, Burgess SM. Understanding and Editing the Zebrafish Genome. Adv Genet, 2015; 92: 1–52; https://doi.org/10.1016/bs.adg....
42.
Sarosiak A, Jedrychowska J, Ozieblo D, Gan NS, Baldyga N, Leja ML i wsp. Zebrafish in-vivo study reveals deleterious activity of human TBC1D24 genetic variants linked with autosomal dominant hearing loss. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2025; 1871(2): 167598; https://doi.org/10.1016/j.bbad....
43.
Howe K, Clark MD, Torroja CF, Torrance J, Berthelot C, Muffato Mi wsp. The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome. Nature, 2013; 496(7446): 498–503; https://doi.org/10.1038/nature....
44.
Bonev B, Cavalli G. Organization and function of the 3D genome. Nat Rev Genet, 2016; 17(12): 772; https://doi.org/10.1038/nrg.20....
45.
Diederichs S, Bartsch L, Berkmann JC, Frose K, Heitmann J, Hoppe C i wsp. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non–coding RNA and synonymous mutations. EMBO Mol Med, 2016; 8(5): 442–57; https://doi.org/10.15252/emmm.....
46.
Feuerborn A, Cook PR. Why the activity of a gene depends on its neighbors. Trends Genet, 2015; 31(9): 483–90; https://doi.org/10.1016/j.tig.....
47.
Long HK, Prescott SL, Wysocka J. Ever-changing landscapes: transcriptional enhancers in development and evolution. Cell, 2016; 167(5): 1170–1187; https://doi.org/10.1016/j.cell....
48.
Matos TD, Caria H, Simoes-Teixeira H, Aasen T, Nickel R, Jagger DJ i wsp. A novel hearing-loss-related mutation occurring in the GJB2 basal promoter. J Med Genet, 2007; 44(11): 721–5; https://doi.org/10.1136/jmg.20....
49.
Naranjo S, Voesenek K, de la Calle-Mustienes E, Robert-Moreno A, Kokotas H, Grigoriadou M i wsp. Multiple enhancers located in a 1–Mb region upstream of POU3F4 promote expression during inner ear development and may be required for hearing. Hum Genet, 2010; 128(4): 411–9; https://doi.org/10.1007/s00439....
50.
Hilgert N, Topsakal V, van Dinther J, Offeciers E, Van de Heyning P, Van Camp G. A splice-site mutation and overexpression of MYO6 cause a similar phenotype in two families with autosomal dominant hearing loss. Eur J Hum Genet, 2008; 16(5): 593–602; https://doi.org/10.1038/sj.ejh....
51.
Op de Beeck K, Van Camp G, Thys S, Cools N, Callebaut I, Vrijens K i wsp. The DFNA5 gene, responsible for hearing loss and involved in cancer, encodes a novel apoptosis-inducing protein. Eur J Hum Genet, 2011; 19(9): 965–73; https://doi.org/10.1038/ejhg.2....
52.
Van Laer L, Vrijens K, Thys S, Van Tendeloo VF, Smith RJ, Van Bockstaele DRi wsp. DFNA5: hearing impairment exon instead of hearing impairment gene? J Med Genet, 2004; 41(6): 401–6; https://doi.org/10.1136/jmg.20....
53.
Rehman AU, Bird JE, Faridi R, Shahzad M, Shah S, Lee K i wsp. Mutational spectrum of MYO15A and the molecular mechanisms of DFNB3 human deafness. Hum Mutat, 2016; 37(10): 991–1003; https://doi.org/10.1002/humu.2....
54.
Collin RW, de Heer AM, Oostrik J, Pauw RJ, Plantinga RF, Huygen PL i wsp. Mid-frequency DFNA8/12 hearing loss caused by a synonymous TECTA mutation that affects an exonic splice enhancer. Eur J Hum Genet, 2008; 16(12): 1430–6; https://doi.org/10.1038/ejhg.2....
55.
Katsnelson A. Breaking the silence. Nat Med, 2011; 17(12): 1536–8; https://doi.org/10.1038/nm1211....
56.
Kimchi–Sarfaty C, Oh JM, Kim IW, Sauna ZE, Calcagno AM, Ambudkar SV i wsp. A „silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science, 2007; 315(5811): 525–8; https://doi.org/10.1126/scienc....
57.
Chao JR, Chattaraj P, Munjal T, Honda K, King KA, Zalewski CK i wsp. SLC26A4-linked CEVA haplotype correlates with phenotype in patients with enlargement of the vestibular aqueduct. BMC Med Genet, 2019; 20(1): 118; https://doi.org/10.1186/s12881....
58.
Liu H, Pecka JL, Zhang Q, Soukup GA, Beisel KW, He DZ. Characterization of transcriptomes of cochlear inner and outer hair cells. J Neurosci, 2014; 34(33): 11085–95; https://doi.org/10.1523/JNEURO....
59.
Ushakov K, Koffler–Brill T, Rom A, Perl K, Ulitsky I, Avraham KB. Genome-wide identification and expression profiling of long non-coding RNAs in auditory and vestibular systems. Sci Rep, 2017; 7(1): 8637; https://doi.org/10.1038/s41598....
60.
Lewis MA, Quint E, Glazier AM, Fuchs H, De Angelis MH, Langford C i wsp. An ENU-induced mutation of miR-96 associated with progressive hearing loss in mice. Nat Genet, 2009; 41(5): 614–8; https://doi.org/10.1038/ng.369.
61.
Mencia A, Modamio-Hoybjor S, Redshaw N, Morin M, Mayo-Merino F, Olavarrieta L i wsp. Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss. Nat Genet, 2009; 41(5): 609–13; https://doi.org/10.1038/ng.355.
62.
Weston MD, Pierce ML, Rocha–Sanchez S, Beisel KW, Soukup GA. MicroRNA gene expression in the mouse inner ear. Brain Res, 2006; 1111(1): 95–104; https://doi.org/10.1016/j.brai....
Przetwarzamy dane osobowe zbierane podczas odwiedzania serwisu. Realizacja funkcji pozyskiwania informacji o użytkownikach i ich zachowaniu odbywa się poprzez dobrowolnie wprowadzone w formularzach informacje oraz zapisywanie w urządzeniach końcowych plików cookies (tzw. ciasteczka). Dane, w tym pliki cookies, wykorzystywane są w celu realizacji usług, zapewnienia wygodnego korzystania ze strony oraz w celu monitorowania ruchu zgodnie z Polityką prywatności. Dane są także zbierane i przetwarzane przez narzędzie Google Analytics (więcej).
Możesz zmienić ustawienia cookies w swojej przeglądarce. Ograniczenie stosowania plików cookies w konfiguracji przeglądarki może wpłynąć na niektóre funkcjonalności dostępne na stronie.
Możesz zmienić ustawienia cookies w swojej przeglądarce. Ograniczenie stosowania plików cookies w konfiguracji przeglądarki może wpłynąć na niektóre funkcjonalności dostępne na stronie.
